多年來超適應(yīng)癥用藥一直屢禁不止，背后除了有經(jīng)濟利益的直接驅(qū)動，也有許多令醫(yī)學界進退兩難的倫理困境。

在醫(yī)藥界，“試藥”的不僅是“小白鼠”。

　　“拜瑞妥”治療靜脈血栓事件，使“超適應(yīng)癥用藥”的醫(yī)療內(nèi)幕在中國被掀開。雖然這早是醫(yī)藥行業(yè)“公開的秘密”，在國際上，羅氏、輝瑞、禮來等制藥巨頭都曾因超適應(yīng)癥用藥被開出過巨額罰單，但在中國，至今未有一起同類案例被罰。“仁慈”的中國政策環(huán)境，能否換來國際醫(yī)藥巨頭主動的社會責任承擔？

　　誰也沒有想到，有關(guān)“超適應(yīng)癥用藥”的內(nèi)幕會以這樣的方式被踢爆。

　　5月，同濟大學附屬東方醫(yī)院心血管外科主任張強率先在微博上發(fā)出質(zhì)疑：“‘拜瑞妥’在歐美僅限于房顫或關(guān)節(jié)置換術(shù)的血栓預(yù)防，為何近年來中國出現(xiàn)了大量拜瑞妥用于靜脈血栓治療的情況？”

　　張強素有“Sm ile醫(yī)生”之稱，在全國各地的醫(yī)生博客中，其網(wǎng)站的點擊量一直名列前茅，每天均超過4000人次，在網(wǎng)絡(luò)上擁有大批粉絲。此番開炮，讓拜瑞妥的母公司、國際制藥巨頭拜耳頓時陷入了輿論漩渦、猝不及防。

　　一家頭頂光環(huán)的制藥巨鱷罕見地在中國受到了商業(yè)倫理的拷問。一個生僻的醫(yī)學概念———“超適應(yīng)癥”也開始走進公眾視野。

　　以身試藥

　　在中國的醫(yī)療市場，超適應(yīng)癥用藥是業(yè)內(nèi)公開的秘密，想要找出蛛絲馬跡并不困難。一旦深入求證，一個隱秘的群體隨之浮出水面——— 試藥志愿者。

　　26歲的劉帥坐在廣州市某三甲醫(yī)院心理科的診療室里，身上的白大褂說明了他的身份。一年前，他只是一名醫(yī)學院學生，多次成功應(yīng)征為試藥員。“試藥員”的稱謂聽上去帶著幾分驚悚，但在醫(yī)學院里招募健康大學生參與人體實驗卻稀松平常。那些具備藥理知識的年輕人往往對科學實驗持開放態(tài)度，而一筆不菲的報酬也具有誘惑力。根據(jù)采血時間、試驗?zāi)康囊约安涣挤磻?yīng)程度的不同，受試者每次均能獲得數(shù)百元至數(shù)千元不等的經(jīng)濟補償，遇上需要留院觀察的情況，則食宿全包。

　　劉帥曾先后數(shù)次參與過人體試驗———體檢、服藥、抽血、報告。多數(shù)時候，試驗過程都風平浪靜、溫和無比。但有一次，因服藥過量，劉帥出現(xiàn)了嚴重的不良反應(yīng)，霎那間天旋地轉(zhuǎn)，頭昏眼花，躺在床上久久說不出話來。雖然風險較高，但劉帥卻有自己的看法。“如果沒有試藥員的犧牲精神，如何能推動醫(yī)學的進步和發(fā)展？”

　　現(xiàn)在，全世界幾乎所有的新藥上市都必須經(jīng)過臨床這一關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，國外每個新藥的平均開發(fā)費用大約為12億美元，其中70%以上的費用都用在了臨床試驗上。值得一提的是，臨床實驗包括四個階段，除了第四期外，前三期都必須在新藥上市前完成。每一期都有對受試人群數(shù)量和種類的規(guī)定。比如，一期以20～30名健康志愿者為主，二期以患病人群為樣本，到了第三期時，試驗病例必須擴大到上千例。

　　在美國，許多治療藥物常常為找不到足夠的人群參與臨床研究而發(fā)愁。但在中國卻不成問題。高額報酬能吸引健康志愿者，大量陷入絕望的重癥患者也因為無藥可治，愿意放手一搏，心甘情愿成為歐美制藥企業(yè)的試驗品。

　　另一方面，與試藥相對的則是高昂的時間成本。通常一個新藥僅能享有20年的專利保護期，從申請專利到臨床實驗再到成功上市至少需要8～12年，也就是說新藥的專利期實際上平均不到10年。中國是全球最大的仿制藥市場———市面上有超過九成的藥物均為仿制藥，一旦專利到期，研發(fā)企業(yè)將面臨嚴重的業(yè)務(wù)困難。所有歐美藥物想要在中國上市，亦必須在亞洲人群中重做試驗，這意味著又將有2～5年的時間被消耗掉。

　　也正因如此，制藥巨鱷們想要依靠專利優(yōu)勢撈金，唯有與時間賽跑。通過提前上市，進行“超適應(yīng)癥推廣”便是一個屢試不爽的獨門秘笈。

　　由“拜瑞妥”引發(fā)的“口水戰(zhàn)”

　　張強是清楚這一點的。近年，他專注于疑難雜癥，已鮮少過問醫(yī)藥行業(yè)的事。只是這一回，拜瑞妥撞到了槍口上。在網(wǎng)站和門診過程中，絡(luò)繹不絕的病人紛紛向他求教，到底治療血管類的靜脈血栓藥物是用華法林還是拜瑞妥。“這剛好是我的專業(yè)，對方又是知名的大公司。”張強一下來了興趣。

　　華法林是一款經(jīng)典的抗凝藥物，在臨床治療上已有近60年歷史。拜瑞妥則是制藥巨頭拜耳和強生聯(lián)合開發(fā)的一款血液稀釋劑，學名利伐沙班。該藥2008年10月在加拿大和歐盟獲批上市，2009年下半年才正式進入中國。有資料顯示，拜瑞妥曾于2011年12月拿到歐洲監(jiān)管機構(gòu)發(fā)出的用于治療深靜脈血栓(D V T )的批準。拜耳在今年5月給媒體的一份聲明中也稱，目前全球共46個國家批準了D V T這一適應(yīng)癥。

　　不過，張強在詢問了國外同行并查詢了相關(guān)資料后，并沒有發(fā)現(xiàn)拜瑞妥有明確的關(guān)于D V T的治療指征。實際上，直到今年11月，美國食品和藥品管理局(FD A )才同意擴大拜瑞妥的使用范圍，包括治療下肢深靜脈血栓形成(D V T )或肺栓塞(PE )以減少初始治療后復(fù)發(fā)性D V T和PE的風險。而在中國，拜瑞妥獲得合法批文的適應(yīng)癥，僅包括用于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)過程中患者血栓的預(yù)防，并未包括非骨科類的治療。

　　有血管類病人向張強反映，其目前服用的拜瑞妥是自掏腰包購買的。這一說法證實了張強的判斷———拜瑞妥有重大的“超適應(yīng)癥推廣”嫌疑。因為按照慣例，所有未獲批準的藥物在試驗階段只能以“免費贈藥”的方式提供給患者。

　　業(yè)內(nèi)人士指出，拜瑞妥的確是近年來抗凝藥物領(lǐng)域的一個“重磅炸彈”。與華法林相比，拜瑞妥“無需凝血監(jiān)測、無需調(diào)整劑量，不受食物影響，且出血安全性上也高于華法林0 .4%”，擁有廣闊的前景。對此，張強并不予否認。

　　但兩款藥物在價格上卻有著天壤之別。單片華法林的售價僅為0 .29元，而單片拜瑞妥的售價則高達100元，足足相差了300倍。“這就好比一個是中國的安全帶，一個是英國的安全帶，中國安全帶的折彎率是3%，英國的是2%，但價格相差了幾百倍，你說老百姓會選哪一個？”

　　然而，賬本到了醫(yī)藥公司那里，就是另一種算法。“治療領(lǐng)域與預(yù)防用藥領(lǐng)域的利潤差別很大。”張強指出，如果僅作為骨科預(yù)防用藥，2周就是一個療程，但是一旦在血管外科中用作治療用藥，一個療程至少6個月，有的心血管疾病還需終身服藥。“增加一個D V T適應(yīng)癥意味著銷售市場將成幾十倍地增長。”也有網(wǎng)友向其透露：“2011年拜瑞妥銷售1億，其中有40%的收入就來自超適應(yīng)癥D V T的推廣。”

　　對張強的指控，拜耳醫(yī)藥公共關(guān)系部高級經(jīng)理林彥向媒體表態(tài)：“拜瑞妥已經(jīng)完成了在中國的三期臨床試驗，并且獲得生產(chǎn)國的批準，現(xiàn)在只等待審批結(jié)果。公司方面是嚴格遵守中國的法律法規(guī)，明文禁止超適應(yīng)癥的市場推廣活動的。但是醫(yī)生獲知信息的渠道很多，國外已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥，國內(nèi)醫(yī)生很快就知道了。”

　　“言下之意是把責任推給了醫(yī)生。”對此，張強很是氣憤，“難道拜耳對大量超適應(yīng)癥(非骨科)用藥至今一無所知嗎？公司就沒有供貨信息可查？如果沒有公司在相關(guān)科室鋪藥，醫(yī)生又如何能開出藥品？”

　　此后，張強沒有繼續(xù)更新微博，也拒絕再透露更多細節(jié)。“我不想再讓更多醫(yī)生難堪了，有些人連具體的名字都有，都是很大的主任。大家都是同行，也不容易。”他只希望能借此機會給拜耳公司一個警告。“中國給它的環(huán)境是寬松的，不是一般的寬松，是非常的寬松。在這種情況下，作為一個國際公司應(yīng)該有一定的社會責任，應(yīng)該做一個榜樣。”

　　隱蔽的營銷“雜技”

　　國際上，羅氏、輝瑞、禮來等制藥巨頭都曾因超適應(yīng)癥用藥被開出過巨額罰單。2009年，輝瑞擅自推廣伐地考昔等四款藥品的非適應(yīng)癥“療效”，被罰了23億美元；同年，禮來也因為非法推廣精神藥物“再普樂”的超適應(yīng)癥，被罰了14.2億美元。與之相比，中國至今未有一起因超適應(yīng)癥用藥被罰的案例，可謂相當“仁慈”。

　　而一部反映1997年后美國醫(yī)藥行業(yè)的商業(yè)模式的電影《愛情與靈藥》，則再現(xiàn)了15年前輝瑞公司內(nèi)部員工培訓的場景。身著職業(yè)套裝的培訓主管義正詞嚴地對臺下眾多新學員道：“說明書外使用藥物雖有益處，但FD A并不認同。但若你能提議這種做法，將大量提升你的銷售額。比如，處方藥郁樂復(fù)在醫(yī)理上只可醫(yī)治抑郁，但說明書外的用途則有酗酒、暴食癥、經(jīng)前綜合征、抽煙、社交恐懼。你們的職責便是分享科技、拯救生命！”

　　如今的制藥巨鱷們經(jīng)過多年的“進化”，早已淘汰了明目張膽的營銷方法。醫(yī)藥公司的銷售“雜技”演繹得更加不動聲色、爐火純青。

　　以召開學術(shù)會議的名義對醫(yī)生們進行培訓，推廣藥品的療效，是業(yè)內(nèi)廣為人知的辦法。一些醫(yī)生與藥廠借此形成了千絲萬縷的利益勾連，有的甚至直接成為了某種藥品的代言人。

　　一名不愿透露姓名的醫(yī)藥代表就曾在一個大型醫(yī)學會議上，親眼見證某位心內(nèi)科主任的巨幅海報被醫(yī)藥公司掛滿了整個大廳，就像歡迎前來走穴的娛樂明星。會上，該主任對某款藥物完全不吝溢美之辭，所有的演講內(nèi)容均是醫(yī)藥公司事前安排好的，帶著明顯的傾向性。不過，涉及“超適應(yīng)癥”的敏感信息并不會在這樣的場合被公開提及。通常，只有私下進行同行業(yè)務(wù)交流，或者召開更小型的分享會時，這些關(guān)系匪淺的專家才會將自己“超適應(yīng)癥用藥”的某些“成功”經(jīng)驗和盤托出。借醫(yī)生之口，往往能洗刷掉藥廠的嫌疑。

　　另一方面，資助醫(yī)生進行相關(guān)研究，鼓勵其撰寫某款藥物“超適應(yīng)癥”相關(guān)文章，也是一種行之有效的營銷手段。王月紅在某外資藥企醫(yī)學部任職。她的主要工作之一便是為醫(yī)生提供各種學術(shù)上的便利。為免曝光，王與記者的見面地點選在了一家隱秘的咖啡館。據(jù)王介紹，醫(yī)學部的作用便是利用公司資源，為醫(yī)生源源不斷地提供各種文獻資料、循證醫(yī)學研究結(jié)果，以及藥物在國外的上市和實際使用情況，以便醫(yī)生在符合藥廠利益的方向上做出嘗試。“我們始終強調(diào)自己的角色是被動的。只在醫(yī)生主動咨詢的情況下才會告知，絕不落下口實。只要對方拿不出足夠的證據(jù)，就不能說我們在超適應(yīng)癥推廣。”

　　進退兩難

　　多年來超適應(yīng)癥用藥一直屢禁不止，背后除了有經(jīng)濟利益的直接驅(qū)動，也有許多令醫(yī)學界進退兩難的倫理困境。

　　醫(yī)學是一門實踐性很強的科學。20年前，特雷特博士在一個原本用于改善冠心病的新藥臨床試驗中意外發(fā)現(xiàn)了“偉哥”的奇妙作用。當時誰也不會想到，這粒藍色的小藥丸會成為“20世紀留給21世紀最有價值、最激動人心的遺產(chǎn)”。

　　在臨床中“歪打正著”并非孤例。《美國醫(yī)學會會志》曾披露，在美國醫(yī)院，每年約有40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FD A批準的用途”。這些未經(jīng)批準的新適應(yīng)癥被美其名曰為“老藥新用”，經(jīng)過試驗甚至最終改變了過去的用途成為了患者福音。例如解熱鎮(zhèn)痛百年老藥阿司匹林被用于稀釋血液，防止血栓形成；抗癌老藥絲裂霉素被用于治療白血病；抗菌藥甲氧卞氨嘧啶用于治療艾滋病；避孕藥雷洛昔芬被用于預(yù)防女性骨質(zhì)疏松；抗抑郁藥物阿托西汀用于治療兒童多動癥都是成功例子。

　　有醫(yī)生甚至擔心，如果完全堵住了“超適應(yīng)癥用藥”的口子，將極大地抑制臨床實踐的創(chuàng)新。特別是對那些尚無有效藥物治療的罕見病，嘗試“老藥”可能是唯一的機會。

　　一些在國外被批準了多重適應(yīng)癥的藥品進入中國后，由于高昂的試驗成本，只能忍痛割愛，僅選擇部分適應(yīng)癥向國家藥監(jiān)局申報，以求先行上市。等日后藥廠提供了足夠的臨床研究資料后再申請追加藥物適應(yīng)癥。

　　這種迂回的辦法造成了說明書的滯后，也帶來了時間上的真空。一邊是等待救命卻無藥可醫(yī)的病人，一邊卻是醫(yī)生最重要的職業(yè)操守，孰輕孰重？

　　2010年，上海發(fā)生了轟動一時的“眼藥門”事件。上海市第一人民醫(yī)院對116名患者眼內(nèi)注射了阿瓦斯汀藥物后，有55位患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀，其中部分患者幾乎失明。

　　阿瓦斯汀是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，進入中國后注冊的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性直腸癌。多種證據(jù)表明，在治療老年黃斑變性(A M D )時，阿瓦斯汀也能顯示出良好的效果。如果不使用這種遏制血管內(nèi)皮生長因子的特效藥，黃斑變性會很快發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的失明。阿瓦斯汀是僅有的幾種特效藥里，價格最低廉的，在眼科門診很受歡迎。事件發(fā)生后，阿瓦斯汀被詬病為“超適應(yīng)癥用藥”的典型，公眾把憤怒的焦點直接對準了醫(yī)生。

　　公開的資料卻顯示，阿瓦斯汀的問題并不出在用藥方法本身，而出在了藥品制作上。原始包裝的阿瓦斯汀為大劑量，而眼科用藥則需將其分裝成小劑量使用，阿瓦斯汀制劑中不含保護劑，這種操作在醫(yī)院進行，本來就存在著藥品被污染的風險。更重要的是，阿瓦斯汀并不是按照眼科用藥的標準生產(chǎn)，后者在制作工序上更為嚴謹，這意味著藥品的穩(wěn)定性及質(zhì)量難以保證。

　　多年從事生物制藥研發(fā)工作、醫(yī)藥行業(yè)的資深評論員劉伯寧進一步撰文指出，出于商業(yè)利益，阿瓦斯汀的生產(chǎn)商基因泰克絕不會主動去開發(fā)小劑量的阿瓦斯汀眼科用藥，或申請阿瓦斯汀的眼科適應(yīng)癥。因為市面上另一款獲得FD A批準、用于治療A M D的藥物———蘭尼單抗，同樣為其生產(chǎn)。前者的單次費用僅為25～75美元，而后者則高達2000美元。

　　“姑且毋論開發(fā)藥物的新型臨床適應(yīng)癥，需要重新進行耗資巨大的臨床試驗，即使阿瓦斯汀的眼科適應(yīng)癥被批準，基因泰克公司得到的也只是蘭尼單抗的滯銷。”為了保證蘭尼單抗的市場份額，2007年基因泰克甚至向美國醫(yī)學會發(fā)出公開信，強烈反對阿瓦斯汀用于治療眼科病癥，并決定不再向制劑公司出售阿瓦斯汀的原料藥。

　　盡管沒有合法批文，但出于對患者實際情況的考慮，在美國和世界其他地方，醫(yī)生仍把阿瓦斯汀廣泛應(yīng)用于治療黃斑變性和其他的視網(wǎng)膜病變，每年可為患者節(jié)約近30億美元的花銷。

　　最后一道防線

　　理論上被認為對醫(yī)生處方負有監(jiān)管職責的藥師，近年來其“把關(guān)人”的作用也被逐漸矮化了。目前，我國大部分醫(yī)院里都啟用了電子就診系統(tǒng)。醫(yī)生在電腦上開藥，處方一經(jīng)提交便可“一路綠燈”直達藥房，工作人員只管“照單抓藥”即可。廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院主任藥師吳曉玲從醫(yī)20余年，深感其中的無奈。“按照系統(tǒng)流程，藥師對處方的審核往往發(fā)生在患者付費以后。一旦把藥方打回去，病人要再去找醫(yī)生，重新排隊，非常麻煩，這種方法實際上已經(jīng)對醫(yī)生失去了足夠的約束力。”

　　吳曉玲進一步指出，除了超適應(yīng)癥外，還有一些使用過量或方法不當?shù)瘸�說明書問題也在臨床中時有發(fā)生。“當時有一款叫奧美拉挫的治療胃病的藥物，說明書寫的是一天一次給藥，但很多醫(yī)生開出來的處方寫的卻是一天兩次給藥。我們便把藥方打回去。醫(yī)生們過來辯解說，有文獻報告一天兩次給藥效果最好。我查閱了相關(guān)資料后發(fā)現(xiàn)，情況并不是像醫(yī)生說的那樣，這種給藥劑量只針對糜爛性胃潰瘍患者。任何藥物用量越大，不良反應(yīng)越大，這是絕對的。后來經(jīng)過藥師委員會備案后，醫(yī)生被要求必須把診斷書寫清楚。”

　　為了保護患者和醫(yī)生的權(quán)益，解決超說明書用藥的尷尬，2010年3月，廣東省藥學會印發(fā)了《藥品未注冊用法專家共識》(以下簡稱《共識》)。這是我國第一次對“藥品未注冊用法”做出規(guī)范。

　　身為廣東省醫(yī)療事故鑒定專家?guī)斐蓡T的吳曉玲是參與起草的專家之一。吳透露，一開始，曾有專家提出超說明書用藥本身就是不合法的，沒有必要討論，甚至有人擔心這樣的規(guī)范可能縱容醫(yī)生或藥企過度用藥的行為。“但是超說明書用藥情況已經(jīng)非常普遍。解決這個問題的辦法是要去‘疏’而不是去‘堵’。”

　　《共識》中提到，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FD A )明確表示“不強迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”。藥品說明書用法往往滯后于科學知識和文獻，若“藥品未注冊用法”是根據(jù)合理的科學理論、專家意見或臨床對照試驗獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，“藥品未注冊用法”是合理的。

　　同時，《共識》亦對臨床工作中如何使用“未注冊藥品”，提出了4個應(yīng)同時具備的條件：在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品；用藥目的必須僅僅是為了患者的利益，而不是試驗研究；有合理的醫(yī)學實踐證據(jù)，如有充分的文獻報道、循證醫(yī)學研究結(jié)果、多年臨床實踐證明及申請擴大藥品適應(yīng)癥的研究結(jié)果等；經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會(藥事管理委員會)及倫理委員會批準。

　　以上內(nèi)容被視為醫(yī)生的最后一道防線。遺憾的是，這份由行業(yè)學會發(fā)布的《專家共識》僅僅是一份通則，對某個藥品未注冊用法可能產(chǎn)生的危險或不良反應(yīng)沒有詳細交代。臨床醫(yī)生和藥師只能憑各自的經(jīng)驗進行補充，缺乏統(tǒng)一的參考，也不具備法律效力。

　　好在《共識》出臺后，民間反響熱烈。

　　受其啟發(fā)，目前國家衛(wèi)生部門已經(jīng)在著手醞釀中國第一部藥品未注冊用法管理規(guī)定，試圖讓“超適應(yīng)癥用藥”早日有法可依。

　　(應(yīng)受訪者要求，部分受訪者為化名)

　　采寫：南都記者 周執(zhí) 實習生 時恩 王洋漾